药物效应动力学

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医学/药理

正文

一、药物的基本作用

1、药物作用与药理效应

药物是用来预防、诊断、治疗疾病或者调节生理功能的物质。

(1)药物的基本作用

  • 治疗作用:药物可以用来治疗各种疾病和症状,比如抗生素治疗感染,镇痛药缓解疼痛。

  • 预防作用:某些药物可以预防疾病的发生,如疫苗可以预防某些传染病。

  • 诊断作用:有些药物可以帮助诊断疾病,例如造影剂用于放射性成像。

  • 缓解症状:药物可以用来缓解症状,而不直接治疗疾病的根本原因,如用抗组胺药治疗过敏症状。

  • 生理功能调节:药物可以用来调节生理功能,如使用激素药物调节内分泌系统的功能。

(2)药理效应

药理效应是指药物作用在生物体内引起的一系列生理或病理状态的变化。简单来说,药理效应是药物作用的最终结果,包括了药物的主要治疗效果和可能的副作用。

这两个概念之间的区别在于:

  • 药物作用更多地关注的是药物在分子和细胞层面的作用机制。
  • 药理效应则是指这些作用在整个生物体(或者组织、器官)层面上的综合结果。

例如,阿司匹林(Aspirin)的药物作用是通过抑制环氧合酶(COX)酶的活性,减少前列腺素的合成。而它的药理效应包括减轻炎症、解热和镇痛。同时,阿司匹林还有抗血小板聚集的效应,这可以预防血栓形成,因此也被用于心血管疾病的预防。

2、治疗作用与不良反应

药物的基本作用可以分为治疗作用和不良反应,这两者构成了药物作用的两个主要方面。

(1)治疗作用

治疗作用是药物预期的、有益的效果,其目的是为了治疗或预防疾病,或者改善患者的健康状况。药物的治疗作用通常与其药理学机制直接相关,即药物如何在分子、细胞或器官层面上发挥作用。这些作用包括但不限于:

  • 抗菌作用,如抗生素杀灭或抑制细菌生长。
  • 抗病毒作用,如抗病毒药物阻止病毒复制。
  • 抗炎作用,如非甾体抗炎药(NSAIDs)减少炎症反应。
  • 镇痛作用,如阿片类药物通过作用于中枢神经系统减轻疼痛。
  • 降压作用,如ACE抑制剂通过影响血管紧张素系统来降低血压。
  • 改善心脏功能,如β-阻滞剂减缓心率,降低心脏负荷。

(2)不良反应

不良反应是药物使用中除了预期治疗效果之外的负面或不希望发生的效果。这些效果可能是药物的直接药理作用的延伸,也可能是药物在体内产生的非特异性反应。不良反应可以是轻微的,也可以是严重的,甚至危及生命。不良反应的例子包括:

  • 胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻。
  • 中枢神经系统反应,如头晕、嗜睡、头痛。
  • 过敏反应,如皮疹、荨麻疹、严重的过敏性休克。
  • 肝脏或肾脏毒性,可能导致器官功能损害。
  • 造血系统反应,如骨髓抑制导致贫血或白细胞减少。

3、量效关系

药物的量效关系(dose-response relationship)是药理学中描述药物剂量与其效果之间关系的基本概念。这种关系可以用来确定药物的最佳剂量、疗效和安全性。量效关系可以被分为两个主要部分:药效学(pharmacodynamics)和药动学(pharmacokinetics)。

(1)药效学

药效学关注的是药物与其生物靶标(如受体、酶、离子通道等)的相互作用及其引发的生物效应,即药物在体内是如何发挥作用的。量效关系在药效学中通常表现为以下几种形式:

  • 阶梯式量效曲线:随着剂量的增加,药物效果呈阶梯式上升,直至达到最大效应(E_max)。这种曲线可以用来确定药物的最大疗效和相对安全性。
  • S型量效曲线:也称为sigmoid曲线,是量效关系的典型表示,它显示了药物效果随剂量增加而呈现S型增长,直至达到平台期,即最大效应。S型曲线有几个关键参数:EC50(产生50%最大效应所需的药物浓度)、疗效窗口(安全和有效剂量之间的范围)、以及斜率(曲线的陡峭程度)。

(2)药动学

药动学关注的是药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程(ADME)。量效关系在药动学中关注的是药物浓度随时间的变化以及这些变化如何影响药物效果。

  • 动态平衡:药物的浓度在吸收和排泄之间达到动态平衡,这个平衡点决定了药物的稳态浓度。
  • 半衰期:药物浓度下降到其初始值一半所需要的时间。
  • 生物利用度:体内实际到达循环血液系统的药物剂量百分比。

(3)量效关系的重要性

量效关系对于临床医学极为重要,因为它可以帮助医生确定:

  • 最小有效剂量:产生治疗效果所需的最低药物剂量。
  • 最大安全剂量:不产生严重不良反应的最高药物剂量。
  • 治疗窗口:药物产生治疗效果而不引起不良反应的剂量范围。

4、构效关系

药物的构效关系(Structure-Activity Relationship, SAR)是药理学中用来描述药物分子结构与其生物活性之间关系的一个重要概念。构效关系的研究涉及对药物分子结构的修改,并观察这些修改如何影响药物与其生物靶标的相互作用,以及最终的药理效应。

SAR分析的目的是识别药物分子中对生物活性至关重要的部分,这些部分通常包括:

  • 官能团:分子中的特定原子团,如羟基、氨基、羧基等,它们通常参与与靶标的结合。
  • 立体化学:分子的三维形状和构象,包括异构体和手性中心,对药物的选择性和亲和力有重大影响。
  • 电子特性:分子中电子分布的特点,如电荷、极性和电子云密度,这些特性影响分子间的相互作用,如氢键形成和疏水作用力。

构效关系的研究可以通过以下方法进行:

  • 分子修饰:通过化学合成方法,对分子的某部分进行有计划的修改。
  • 生物测定:使用体外或体内模型测试修饰后分子的生物活性。
  • 分子建模:利用计算化学和分子模拟技术,预测分子的结构对其活性的影响。

二、药物作用的靶点

1、受体

药物作用的靶点通常是体内的生物大分子,其中受体是最常见的药物作用靶点之一。受体是细胞内或细胞表面的特定蛋白质或脂蛋白,它们可以与药物(或称为配体)结合并产生一系列的生物效应。药物与受体的相互作用是药理学中的一个核心概念,这种相互作用决定了药物的效果和副作用。

(1)受体的主要类型包括:

  • G蛋白偶联受体(GPCRs):这是最大的受体家族之一,涉及许多药物的作用,包括心血管药物、抗抑郁药和抗组胺药等。GPCRs通过G蛋白启动细胞内信号传导途径。

  • 离子通道受体:这些受体直接控制离子通道的开闭,从而调节细胞内外离子的浓度。例如,钙通道阻滞剂可以通过作用于钙通道来降低血压。

  • 酶联受体:这类受体在配体结合后,其内部的酶活性得到调节,进而启动或抑制特定的信号传导途径。例如,许多生长因子和激素通过酶联受体发挥作用。

  • 核受体:这类受体在细胞核内,当药物或激素等小分子通过细胞膜进入细胞并与核受体结合时,可以直接调控基因的表达。例如,类固醇激素就通过与核受体结合来发挥作用。

(2)药物与受体的相互作用类型:

  • 激动剂(Agonists):能够结合受体并激活受体,引发与内源性配体相似的生物反应。

  • 拮抗剂(Antagonists):结合受体但不激活受体,从而阻止内源性配体的作用。

  • 部分激动剂(Partial Agonists):结合并部分激活受体,其效果介于全激动剂和拮抗剂之间。

  • 反激动剂(Inverse Agonists):结合受体并引导与激动剂相反的效应,通常是减少受体的基础活性。

  • 变构剂(Allosteric Modulators):结合受体的非正交位点(非激动剂结合位点),从而改变受体对激动剂的亲和力或反应。

2、酶

酶是生物体内催化化学反应的蛋白质,它们在生物化学过程中扮演至关重要的角色。由于酶在许多重要的生理和病理过程中发挥作用,它们也是药物作用的重要靶点之一。药物可以通过与酶相互作用来增强或抑制其活性,从而产生治疗效果。

(1)药物对酶的作用机制主要包括:

  • 酶抑制剂

    • 竞争性抑制剂:与酶的活性部位竞争性结合,阻止底物接近活性部位。这种抑制通常是可逆的,增加底物浓度可以克服抑制。
    • 非竞争性抑制剂:结合在酶的非活性部位(别构位点),改变酶的构型,使其对底物的亲和力降低,但不影响底物结合。
    • 不可逆抑制剂:与酶结合形成稳定的复合物,永久性地失活酶。这类抑制剂通常与酶的活性部位发生共价结合。
  • 酶激活剂

    • 有些药物可以通过与酶的非活性部位结合,改变酶的构型,从而增加其催化活性。
  • 过渡态模拟剂

    • 设计成模拟底物的过渡态,比底物本身与酶有更高的亲和力,因此可以非常有效地抑制酶的活性。
  • 底物模拟剂

    • 这些药物模拟底物的结构,与酶的活性部位结合,但不会被酶转化成产品,从而阻止了正常的底物转化。
  • 酶诱导剂

    • 某些药物可以增加特定酶的表达量,这通常通过影响转录因子或其他基因表达调控机制实现。

(2)酶作为药物靶点的例子:

  • ACE抑制剂:血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂用于治疗高血压,通过阻止血管紧张素Ⅱ的生成,从而降低血压。
  • HMG-CoA还原酶抑制剂:这类药物,如他汀类,用于降低血液中的胆固醇水平,通过抑制胆固醇合成途径中的关键酶HMG-CoA还原酶。
  • COX抑制剂:环氧合酶(COX)抑制剂,包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林,用于减少炎症和疼痛,通过抑制合成前列腺素的关键酶。

3、离子通道

离子通道是细胞膜上的蛋白质或蛋白复合体,它们形成孔道以允许特定离子(如钠、钾、钙和氯离子)在细胞内外之间通过。离子通道在许多生理过程中都起着关键作用,包括神经冲动的传导、心脏节律的维持、肌肉收缩和许多其他信号传导过程。因此,它们是药物作用的重要靶点。

(1)药物作用于离子通道的几种机制:

  • 通道阻断剂(Channel Blockers)

    • 这些药物可以物理地堵塞离子通道的孔道,阻止离子流动。例如,钙通道阻断剂用于治疗高血压和心绞痛。
  • 通道激动剂(Channel Openers/Activators)

    • 有些药物可以增加通道的开放概率或延长开放时间,增加离子流。例如,某些钾通道激动剂可以用于治疗高血压。
  • 调节剂(Modulators)

    • 这些药物可能不直接阻断或激活通道,但可以改变其电压感应性、配体感应性或药理学特性。例如,苯妥英是一种钠通道调节剂,用于治疗癫痫。
  • 毒素作用

    • 自然界中的某些毒素能够特异性地阻断或激活特定的离子通道。这些毒素有时可以作为药物研究的工具,或者在改造后用作药物。

(2)离子通道作为药物靶点的例子:

  • 钙通道阻断剂:如硝苯地平(Nifedipine),用于治疗心绞痛和高血压,通过阻断L型钙通道减少钙离子进入心脏和血管平滑肌细胞。
  • 钠通道阻断剂:如卡马西平(Carbamazepine),用于治疗癫痫和特定类型的疼痛,通过减少神经元的兴奋性来发挥作用。
  • 钾通道开放剂:如米诺地尔(Minoxidil),主要用于治疗高血压和促进头发生长,通过开放钾通道导致血管舒张。
  • 氯通道调节剂:如伊维卡福特(Ivacaftor),用于治疗囊性纤维化的特定突变形式,通过增强CFTR氯通道的功能来改善病情。

4、转运体

转运体是一类特定的药物靶点,负责物质在细胞膜上的跨膜运输。

(1)常见的转运体及其功能

  • P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp):
    •  功能:P-gp是一种ATP依赖的出药泵,能够将多种药物从细胞内泵出。
    • 临床意义:在癌症治疗中,P-gp介导的药物外排是导致多药耐药性的主要原因之一。抑制P-gp可以提高某些抗癌药物的疗效。
  • 有机阴离子转运多肽(OATP):
    • 功能:OATP家族转运体主要介导有机阴离子化合物的转运,包括许多药物、胆汁酸和激素。
    • 临床意义:OATP转运体对肝脏药物摄取非常重要,影响药物的代谢和排泄。药物间相互作用常通过抑制或诱导OATP来实现
  • 有机阳离子转运体(OCT):
    • 功能:OCT家族转运体介导有机阳离子化合物的跨膜转运。
    • 临床意义:这些转运体在肾脏和肝脏中发挥重要作用,参与药物的排泄和清除。
  • 乳腺癌耐药蛋白(BCRP):
    • 功能:BCRP是另一种多药耐药蛋白,参与药物的外排。
    • 临床意义:BCRP影响某些抗癌药物和抗生素的疗效,抑制BCRP可以增加这些药物在细胞内的积累。
  • 葡萄糖转运体(GLUT):
    • 功能:GLUT家族转运体负责葡萄糖的跨膜运输。
    • 临床意义:GLUT转运体是糖尿病治疗的靶点,通过调节这些转运体,可以控制血糖水平。

5、免疫系统

在免疫系统中,有许多重要的靶点用于治疗各种疾病,特别是癌症、自身免疫疾病和感染性疾病。以下是一些关键的免疫系统药物靶点及其应用:

(1)细胞因子及其受体

细胞因子是免疫系统中用于细胞间通讯的重要分子,调节免疫反应。以下是一些常见的细胞因子及其受体靶点:

  • TNF-α(肿瘤坏死因子-α):
    • 药物:英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)
    • 适应症:类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病
    • 机制:这些药物通过抑制TNF-α的活性,减少炎症反应。
  • IL-6(白介素-6):    
    • 药物:托珠单抗(Tocilizumab)
    • 适应症:类风湿性关节炎、系统性幼年特发性关节炎
    • 机制:通过阻断IL-6受体,减少炎症和免疫反应。

(2)免疫检查点

免疫检查点是调节免疫反应的重要机制,常用于肿瘤免疫治疗:

  • PD-1(程序性死亡蛋白-1)和PD-L1(程序性死亡配体-1):    
    • 药物:纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕姆单抗(Pembrolizumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)
    • 适应症:多种癌症,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌
    • 机制:这些药物通过阻断PD-1或PD-L1,解除对T细胞的抑制,增强免疫系统对癌细胞的攻击。
  • CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4): 
    • 药物:易普利单抗(Ipilimumab)
    • 适应症:黑色素瘤
    • 机制:阻断CTLA-4,增强T细胞的活性和抗肿瘤能力。

(3)B细胞和T细胞靶点

  • CD20:    
    • 药物:利妥昔单抗(Rituximab)
    • 适应症:非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病
    • 机制:通过结合CD20,标记和破坏B细胞。
  • CD3:    
    • 药物:OKT3(Muromonab-CD3)
    • 适应症:器官移植排斥反应
    • 机制:结合T细胞表面的CD3,抑制T细胞的活性。

(4)小分子抑制剂

  • JAK抑制剂
    • 药物:托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)
    • 适应症:类风湿性关节炎
    • 机制:通过抑制JAK(Janus激酶),阻断细胞因子信号传导,减少炎症反应。

(5)补体系统

  • C5
    • 药物:依库珠单抗(Eculizumab)
    • 适应症:阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)
    • 机制:通过抑制补体C5,防止补体介导的溶血和组织损伤。

6、基因

药物通过与这些基因产物(如蛋白质、RNA)相互作用,调节其功能,从而实现治疗效果。以下是一些重要的药物靶点基因及其在临床治疗中的应用:

(1)EGFR(表皮生长因子受体)基因

  • 功能:EGFR基因编码的表皮生长因子受体是一种酪氨酸激酶受体,参与细胞增殖和存活。
  • 临床应用:在某些癌症中,如非小细胞肺癌(NSCLC),EGFR基因突变导致受体活性异常增高。
    • 药物:吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)
    • 作用机制:这些药物通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性,阻止癌细胞的生长和扩散。

(2)HER2(人表皮生长因子受体2)基因

  • 功能:HER2基因编码的受体也是一种酪氨酸激酶,参与细胞生长和分化。
  • 临床应用:HER2基因扩增或过表达在乳腺癌中常见。
    • 药物:曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)
    • 作用机制:这些单抗通过靶向HER2受体,阻断其下游信号通路,抑制肿瘤细胞的生长。

(3)BCR-ABL融合基因

  • 功能:BCR-ABL融合基因产生的融合蛋白具有异常的酪氨酸激酶活性,导致白血病细胞的异常增殖。
  • 临床应用:这种基因在慢性粒细胞白血病(CML)中非常常见。
    • 药物:伊马替尼(Imatinib)、达沙替尼(Dasatinib)
    • 作用机制:这些药物通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激酶活性,控制白血病细胞的生长。

(4)BRCA1和BRCA2基因

  • 功能:BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白质在DNA修复过程中起重要作用。
  • 临床应用:这些基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的高风险相关。
    • 药物:奥拉帕尼(Olaparib)
    • 作用机制:PARP抑制剂如奥拉帕尼通过抑制DNA修复,诱导肿瘤细胞死亡,特别在BRCA突变患者中效果显著。

(5)ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因

  • 功能:ALK基因编码一种酪氨酸激酶受体,正常情况下在胚胎发育中发挥作用。
  • 临床应用:ALK基因重排在一些癌症如非小细胞肺癌中出现。
    • 药物:克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)
    • 作用机制:这些药物通过抑制ALK激酶活性,阻止肿瘤细胞的增殖和存活。

(6)KRAS基因

  • 功能:KRAS基因编码的小GTP酶在细胞信号传导中发挥关键作用。
  • 临床应用:KRAS基因突变在多种癌症中常见,如胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
    • 药物:Sotorasib
    • 作用机制:Sotorasib通过特异性抑制KRAS G12C突变蛋白,阻止癌细胞的生长。
  •  

7、其他

(1)蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)

许多疾病是由于异常的蛋白质-蛋白质相互作用导致的,干扰这些相互作用可以治疗相关疾病。

  • 例如:BCL-2家族蛋白的相互作用
    • 药物:Venetoclax(用于治疗慢性淋巴细胞白血病)

(2)微生物靶点

在抗感染治疗中,靶向病原微生物的特定结构或功能。

  • 细菌细胞壁合成酶

    • 例如:青霉素类抗生素(靶向转肽酶)
  • 病毒蛋白

    • 例如:HIV的逆转录酶和蛋白酶
    • 药物:逆转录酶抑制剂(如齐多夫定)、蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦)

(3)细胞骨架蛋白

调控细胞形态和运动的蛋白质,也是癌症等疾病的潜在靶点。

  • 微管蛋白
    • 药物:紫杉醇(Paclitaxel,用于癌症治疗,通过稳定微管抑制细胞分裂)

(4)脂质分子

某些药物靶向细胞膜或脂质分子来发挥作用。

  • 胆固醇代谢
    • 例如:HMG-CoA还原酶
    • 药物:他汀类药物(如阿托伐他汀,用于降低胆固醇)

三、药物与受体

1、受体分类与亚型

  • G蛋白偶联受体,这是最大的受体家族,包括多种亚型,如:   
    • α肾上腺素受体(α1, α2)
    • β肾上腺素受体(β1, β2, β3)
    • 多巴胺受体(D1, D2, D3, D4, D5)
    • 5-HT(血清素)受体(5-HT1, 5-HT2, 5-HT3等)
    • 胆碱能受体(M1, M2, M3, M4, M5)
    • 肽类受体(如促肾上腺皮质激素受体)
    • 嗜肺细胞素受体(CysLT1, CysLT2)
  • 离子通道受体,  这类受体在配体结合后会改变其通道形态,从而影响离子的跨膜流动。包括:     
    • 配体门控离子通道(如GABA受体,谷氨酸受体,烟碱型胆碱能受体)
    • 电压门控离子通道(如钠通道,钾通道,钙通道)
  • 酶联受体,这些受体在配体结合后会刺激或激活与其相连的酶,常见的包括:
    • 酪氨酸激酶受体(如胰岛素受体,表皮生长因子受体)
    • 鸟苷酸环化酶偶联受体(如心脏的ANP受体)
    • 酪氨酸磷酸酶受体(如CD45)
  • 核受体,  核受体是细胞内的受体,它们直接作用于DNA,调节基因表达。包括:
    • 类固醇激素受体(如雌激素受体,雄激素受体,糖皮质激素受体)
    • 甲状腺激素受体
    • 视黄酸受体
    • 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)
  • 其他受体,还有一些不易分类的受体,它们可能有独特的结构和功能,如:
    • 免疫受体(如T细胞受体,B细胞受体)
    • 生长因子受体(除了酪氨酸激酶受体外)
    • 趋化因子受体    

2、药物-受体相互作用与细胞内信号转导途径

(1)药物与受体的相互作用

  • 亲和力(Affinity):药物与受体结合的倾向或强度。具有高亲和力的药物能够在较低浓度下与受体结合。

  • 内在活性(Intrinsic Activity):药物结合受体后引发细胞内响应的能力。激动剂具有高内在活性,而拮抗剂则没有内在活性。

  • 激动剂(Agonists):能够模拟内源性配体的作用,激活受体并引发细胞反应的药物。

  • 拮抗剂(Antagonists):与受体结合但不激活受体,阻止激动剂或内源性配体的作用的药物。

  • 部分激动剂(Partial Agonists):能够激活受体但只产生部分效应的药物,其内在活性介于激动剂和拮抗剂之间。

  • 反激动剂(Inverse Agonists):在受体具有基础活性的情况下,与受体结合并降低其活性的药物

(2)细胞内信号转导途径

药物与受体的结合会激活细胞内的信号转导途径,常见的途径包括:

  • G蛋白偶联受体(GPCR)途径:激活的GPCR通过G蛋白激活或抑制细胞内的效应器,如腺苷酸环化酶(AC),这会导致环磷酸腺苷(cAMP)的水平变化,进而激活蛋白激酶A(PKA)等下游信号分子。

  • 酶联受体途径:例如,胰岛素受体是一种酪氨酸激酶受体,当胰岛素与其结合时,会触发自身磷酸化和下游信号通路的激活,如PI3K/Akt和MAPK途径。

  • 离子通道受体:某些药物通过与离子通道受体结合,直接改变其通道的开闭状态,影响离子的流动,从而改变细胞膜的电位或细胞内离子浓度。

  • 核受体途径:脂溶性药物(如类固醇激素)可以穿过细胞膜,与细胞内的核受体结合,影响特定基因的转录。

  • 非受体介导的作用:并非所有药物作用都通过受体介导。例如,某些化疗药物直接与DNA相互作用,阻断细胞分裂。

3、受体的调节

    受体调节是生物体对持续性刺激的一种适应性反应,以保持细胞反应的适当水平。这种调节可以通过多种机制发生,包括受体的增敏(sensitization)或去敏化(desensitization)、上调(upregulation)或下调(downregulation)。这些调节过程有助于维持生理平衡,也是药物耐受性和依赖性的基础。

(1)去敏化与内吞作用

  • 短期去敏化:当激动剂持续存在时,受体可能会迅速变得不再对药物反应敏感。例如,G蛋白偶联受体(GPCR)在与激动剂结合后,受体的某些位点可能会被磷酸化,导致G蛋白与受体的亲和力降低,这是一种快速发生的调节过程。
  • 内吞作用:受体与激动剂结合后,整个受体-配体复合物可能被细胞内吞,从细胞表面移除。内吞后,受体可能被降解或者被重新循环到细胞表面。

(2)上调与下调

  • 上调:在慢性拮抗剂暴露或某些条件下,细胞可能会增加受体的数量或其对激动剂的反应性,这称为受体上调。上调通常是由于受体合成增加或降解减少。

  • 下调:相反,慢性激动剂暴露可能导致受体数量的减少或其反应性的降低,这称为受体下调。下调通常是由于受体的合成减少或降解增加。

(3)受体再敏化

在去敏化或内吞作用之后,受体可能经历再敏化过程,恢复其对激动剂的反应性。这通常涉及受体从细胞内部重新循环到细胞表面,或者是细胞通过合成新的受体来补充降解的受体。

4、药物与受体相互作用的学说

受体相互作用的学说主要探讨药物与受体之间的相互作用机制,并解释这些相互作用如何转化为生物学效应。

(1)锁-钥假说

这是最早的假说之一,由Emil Fischer于1894年提出。它比喻受体作为“锁”,药物作为“钥匙”,只有形状(即化学结构)正确的“钥匙”才能够与“锁”完美匹配,触发生物学效应。

(2)诱导拟态假说

由Daniel Koshland于1958年提出,这个假说认为受体的活性部位不是刚性的,而是可塑的。当药物分子与受体结合时,受体会发生形状上的变化,以更好地适应药物分子,从而激活或抑制受体的功能。

(3)多态性模型

这个模型建议受体存在于多种不同的构象状态,这些状态可以是激活的、未激活的或介于两者之间的。药物分子可以稳定或促进这些不同的状态,从而产生不同的生物学效应。

(4)双态模型

双态模型是多态性模型的简化版,它假设受体只有两种状态:活化状态(active)和静息状态(inactive)。激动剂、拮抗剂和反激动剂分别稳定这些状态的存在。

(5)操作模型

由Terry Kenakin提出,这个模型用于量化药物的效能(efficacy)和亲和力。它引入了一个量化的参数,即激动剂引起的生物学效应与受体占有率之间的关系。这个模型特别有用于解释部分激动剂的行为。

(6)延展模型

这是操作模型的延伸,考虑了受体活性状态的多样性和药物的特异性。它能够解释药物如何以不同的方式影响受体的不同活性状态。

(7)功能选择模型

这个理论认为,激动剂可以选择性地激活受体的不同信号转导途径。一个药物可能促进与某一种G蛋白偶联的信号传导,而抑制与另一种G蛋白偶联的信号传导,或者促进与β-阿莱斯特蛋白相关的信号传导。

5、激动药与拮抗药

(1)激动药

激动药是能够结合到受体并激活受体以产生生理反应的化合物。当激动药与受体结合时,它模仿自然激动剂(如激素或神经递质)的作用,引发类似于自然信号分子的效应。激动药的效果可以是全激动、部分激动或超激动:

  • 全激动药(Full agonists)能够完全激活其作用的受体,产生最大程度的生物学响应。
  • 部分激动药(Partial agonists)在结合受体后,只能产生部分的生物学响应,即使它们完全占据了受体。
  • 超激动药(Superagonists)则能产生比自然激动剂更强的效应。

(2)拮抗药

拮抗药与受体结合但不激活受体,它们阻止或减弱自然激动剂的效应。拮抗药可以是竞争性的或非竞争性的:

  • 竞争性拮抗药(Competitive antagonists)与自然激动剂竞争同一结合位点,可以被足够高浓度的激动剂所克服。
  • 非竞争性拮抗药(Non-competitive antagonists)可能与受体的不同部位结合,或者以不可逆的方式与受体结合,从而阻止激动剂的效应,即使激动剂的浓度增加也不能克服其效果。

此外,还有一类特殊的拮抗药称为反激动药(Inverse agonists),它们能够结合到受体并减少受体

6、受体与药物反应动力学基本公式

 




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