药物代谢动力学

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医学/药理

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一、体内过程

1、体内过程的基本规律

药物代谢是指药物在体内经过生化转化的过程,这一过程通常发生在肝脏,但也可以在肠道、肾脏、肺部和血浆中进行。药物代谢的基本目的是将脂溶性化合物转化为更加亲水性的代谢产物,从而便于从体内排除。

(1)药物代谢的阶段

药物代谢分为两个阶段:

  • 阶段一(Phase I)反应:包括氧化、还原和水解过程,通常由细胞色素P450酶系(CYP450)催化。这些反应可能会使药物活性增强、减弱或不变。阶段一反应的典型结果是在药物分子上引入或暴露一个官能团,如羟基(-OH)、羧基(-COOH)或氨基(-NH2)。

  • 阶段二(Phase II)反应:也称为结合反应,它涉及将药物或其阶段一代谢产物与内源性底物(如葡萄糖酸、硫酸、甘氨酸或葡萄糖)结合,形成更极性的化合物,从而增强其水溶性以便排泄。这些反应通常由转移酶如葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)、硫酸转移酶(SULTs)、N-乙酰转移酶(NATs)和谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)等催化

(2)首过效应

口服药物在到达全身循环之前,首先通过肝脏。在这个过程中,部分药物可能会被大量代谢,从而减少进入全身循环的药物量。这种现象被称为首过效应或首过代谢。

(3)药物代谢的动力学

药物代谢通常遵循一级动力学,即药物的消除速率与其浓度成正比。然而,在高剂量时,代谢酶可能会饱和,此时代谢速率达到最大,不再随药物浓度增加而增加,此时遵循零级动力学。

(4)遗传多态性

不同个体的药物代谢速度可能不同,这部分是由遗传因素决定的。例如,细胞色素P450酶系的某些亚型在不同人群中的活性和表达水平存在差异,这种遗传多态性会影响药物的代谢速度和治疗效果。

(5)药物相互作用

药物代谢过程中可能发生药物相互作用。某些药物可以抑制或诱导代谢酶,从而影响其他药物的代谢速度。例如,某些药物是CYP450酶的抑制剂,可以减慢其他药物的代谢,导致药物在体内积累;另一些药物则是酶的诱导剂,可以加快其他药物的代谢,减少药物的效果。

(6)排泄

代谢后的药物最终通过肾脏排泄,少部分也可以通过肠道、呼吸道或皮肤排泄。肾脏排泄过程包括滤过、分泌和重吸收,这些过程决定了药物及其代谢产物的清除速率。

2、药物吸收及其影响因素

药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。这一过程对于药物的生物利用度(bioavailability)和疗效至关重要。药物吸收的速率和程度可以受到多种因素的影响:

(1)药物的化学性质

  • 溶解度:药物必须处于溶解状态才能被吸收。水溶性差的药物吸收通常较慢。
  • 分子大小和形状:分子量大的药物穿过生物膜的能力较差。
  • 药物的离子化:pH值会影响药物的离子化程度。非离子化形态的药物通常更容易穿过细胞膜。
  • 脂溶性:脂溶性越高的药物,越容易通过细胞膜。

(2)药物的剂型和制剂

  • 剂型:例如,液体剂型通常比固体剂型吸收更快。
  • 药物释放特性:缓释或控释制剂会有不同的吸收模式。
  • 激活剂和稳定剂:添加剂可能会影响药物的溶解性和吸收。

(3)给药途径

  • 口服:受胃排空速率、肠道pH值、食物和其他药物的影响。
  • 皮下或肌肉注射:受局部血流量和注射部位的影响。
  • 经皮:受皮肤屏障的影响。
  • 吸入:受肺部表面积和血流量的影响。

(4)生理因素

  • 胃肠道pH值:不同部位的pH值影响药物的离子化和溶解度。
  • 胃肠道运动:蠕动和混合运动影响药物与吸收表面的接触时间。
  • 血流量:血流量增加可加速药物的吸收。
  • 食物的影响:食物可能影响药物的溶解性、胃排空速率和与药物的相互作用。
  • 年龄、性别和遗传:这些因素可能影响药物代谢酶和转运蛋白的表达。

(5)病理状态

  • 肠道疾病:如克罗恩病、乳糜泻等会影响药物吸收。
  • 肝脏功能:影响药物的代谢和清除。
  • 肾脏功能:影响药物的排泄。

(6)药物相互作用

  • 药物-药物相互作用:某些药物可能会改变另一些药物的吸收,如通过改变胃肠道的pH值或影响肠道运动。

(7)其他因素

  • 循环系统的状态:循环衰竭等情况会降低药物的吸收速率。
  • 生物膜的通透性:炎症等因素可能改变生物膜的通透性。

3、药物分布及其影响因素

4、药物代谢和影响因素

5、药物排泄和影响因素

二、速率过程

1、药物浓度-时间曲线

2、消除速率类型

3、药动学模型

4、药动学参数计算及意义

5、多次用药




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